移植物抗宿主病的眼表损伤

本文原载于《中华眼科杂志》年第10期

造血干细胞移植（hematopoieticstemcelltransplantation，HSCT）是治疗血液系统恶性肿瘤、再生障碍性贫血等血液疾病，黏多糖贮积症、溶酶体贮积症等代谢疾病及重症联合免疫缺陷的有效方法[1]。经过20多年的发展，治疗方案不断进步，越来越多的患者接受HSCT并从中受益。美国每年有多例患者行HSCT治疗。慢性髓性白血病的5年无病生存率可达到70%，弥漫大细胞非霍奇金淋巴瘤的5年无病生存率可达到40%[2]。随着患者生存率的提高和生存时间的延长，许多HSCT后并发症也逐渐被发现。

移植物抗宿主病（graft-versus-hostdisease，GVHD）是HSCT的主要并发症之一，同种异体HSCT后25%~70%患者可发生GVHD[3]。

GVHD分为急性（acutegraft-versus-hostdisease，aGVHD）和慢性（chronicgraft-versus-hostdisease，cGVHD）。过去以HSCT后d为分界。只有在d内出现典型的aGVHD表现，如斑丘疹、红皮样皮损、恶心呕吐、神经性厌食症、严重腹泻、肠梗阻或胆汁淤积性肝病等，临床才诊断为aGVHD，而d后出现的GVHD则归为cGVHD。目前的分类则不再以时间为标准，根据临床表现和病理特点进行综合判断。年美国国立卫生院（NationalInstituteofHealth，NIH）提出具有1种诊断性cGVHD表现，或1种特征性cGVHD表现，并有相关检查（活体检查、肺功能检查、Schirmer试验）结果支持，即可诊断为cGVHD。若患者未达到cGVHD诊断标准，在移植后d以内或以后出现典型aGVHD表现，都诊断为aGVHD[4]。

一、眼部GVHD的临床表现

60%以上的GVHD患者会出现眼部症状，主要表现为干眼、结膜损伤、点状角膜病变、角膜溃疡和角膜穿孔[5]。眼表是眼部GVHD最常累及的部位。一项研究回顾总结了64例眼部受累的GVHD患者，80.3%患者出现干眼，白内障、高眼压的发生率也较高，3例患者因眼表病变较重，局部抗炎治疗无效，最终发展为角膜穿孔[6]。干眼是眼部GVHD最常见的表现，患者有异物感、烧灼感、畏光、眼痒、视物模糊等症状。干眼的发生与泪腺受损、结膜受累有关，患者泪液的分泌量和泪膜的稳定性均受到影响，少部分患者可出现睑板腺功能障碍。此外，全身放射和化学疗治疗及血液系统恶性肿瘤等原发病，也可引起干眼。

慢性和急性GVHD均可合并结膜病变。结膜病变往往也与严重的全身反应和不良预后相关[7]。aGVHD发作时若出现严重结膜炎性反应和结膜脱落，急性期过后通常会留下结膜瘢痕和睑球粘连等后遗症。这些瘢痕样改变可在cGVHD时逐渐进展。Jabs等[8]根据结膜充血和水肿程度、分泌物性状、是否形成假膜及有无角膜上皮脱落，将aGVHD的结膜表现分为4期。Robinson等[9]将cGVHD的结膜病变也分为4期：（1）球结膜或睑结膜充血；（2）睑结膜纤维血管样改变，伴或不伴有结膜上皮脱落，至少累及1个眼睑总表面积的25%；（3）睑结膜纤维血管样改变，至少累及1个眼睑总表面积的25%~75%；（4）累及1个眼睑总表面积的75%以上，伴或不伴有瘢痕性睑内翻。

白内障是HSCT的晚期并发症，常表现为晶状体后囊膜混浊，主要因全身进行放射治疗和糖皮质激素治疗引起。

与GVHD相关的视网膜病较少见，且较难与原发病的复发、感染、放射和化学治疗的不良反应相鉴别。可表现为棉絮状斑、视网膜出血和视盘水肿，有时将这些病变归为中枢神经系统GVHD的表现[10]。

其他少见眼部并发症还有泪小管阻塞、前葡萄膜炎等。

二、眼部GVHD的病理改变

移植物与宿主的相互作用主要是通过移植物中的同种异体T细胞识别宿主的主要组织相容性抗原和次要组织相容性抗原而介导。当宿主胸腺功能受损、免疫重建受阻时，也可出现移植物同种异体T细胞识别自身抗原并诱发免疫反应的情况[10]。aGVHD的发作过程主要分为3个阶段：（1）移植前因素（基础疾病、放射和化学治疗等）导致宿主组织损伤；（2）宿主抗原呈递系统激活移植物T细胞；（3）激活的T细胞、肿瘤坏死因子α及其他固有免疫细胞引起宿主损伤。

在动物模型和GVHD患者眼部组织中均发现大量急性、慢性炎性反应损伤泪腺、结膜、角膜、睑板腺等眼表结构的证据。在出现眼部GVHD的小鼠角膜、结膜及泪腺中，发现了大量来自移植物的处于活化状态的CD4+、CD8+巨噬细胞以及与细胞免疫相关的效益细胞因子[5]。对cGVHD患者做泪腺、结膜活体检查，也发现二者被大量T细胞浸润。大量泪腺被破坏和纤维化，结膜上皮细胞结构受损，杯状细胞数量减少，对泪液的质量和数量都产生影响[11,12]。其他研究还发现cGVHD患者存在泪膜渗透压增高、睑板腺功能障碍等异常情况[13,14]。

三、眼部GVHD的诊断和分级

年NIH首次提出眼部cGVHD的诊断标准：在至少1个其他器官受累的情况下，患者眼部出现干涩感且双眼Schirmer试验5min均值≤5mm或在裂隙灯显微镜下发现干燥性角膜结膜炎表现，且Schirmer试验均值为6~10mm[15]。Schirmer试验本身的可重复性较差，结果并不可靠。依照本标准诊断cGVHD眼病的假阳性率达到19.4%，假阴性率达到36.4%[16]。

年NIH对原诊断标准做出修改，以临床表现为诊断cGVHD的主要依据。眼部没有诊断性表现，特征性表现包括干涩感、异物感、瘢痕性角膜炎、干燥性角膜结膜炎、融合的点状角膜病变[4]。眼部GVHD的诊断需综合考虑患者的主观症状、泪液分泌情况和泪膜功能、结膜和角膜病变等多种因素，须在全面评估眼部状况的基础上明确诊断。

年NIH在相关共识中提出了评估全身器官受累严重程度的评分标准，眼部评分是其中一项。该评分标准简易方便，无需额外眼科检查，内科医师和全科医师均能完成评估工作[4]。

年国际眼部cGVHD专家共识提出了更为全面的诊断标准和判断疾病严重程度的方法[17]。按照一定标准对患者的Schirmer试验结果、角膜荧光素染色情况、眼表疾病指数症状量表和结膜充血程度4个方面进行评分，再结合患者的全身情况，最终明确cGVHD眼病的诊断以及疾病严重程度的评价。该评分方法可较全面评估眼部状况，但其合理性和可靠性仍需进一步经过实践检验。

干眼是眼部GVHD的主要表现，且干眼的严重程度能综合反映眼表各部位的受累程度，因此很多研究者也借用干眼评分来评估眼部GVHD。欧洲严重干眼诊断共识的干眼工作小组（DEWS）评分是常用的评分标准，在中华医学会眼科学分会角膜病学组年提出的《干眼临床诊疗专家共识（年）》中，详细给出了眼表活体细胞染色评分方法，可供临床研究和治疗借鉴[18]。

若使用以上非侵入性方法全面评估眼表和全身疾病后仍无法确诊，侵入性检查可能会为我们提供有帮助的线索。结膜活体检查可发现眼表组织中浸润的CD4+和CD8+T淋巴细胞；印记细胞检查可发现上皮坏死、杯状细胞丢失，并且可以检测人类白细胞抗原DR基因座在眼表的表达情况。前者损伤较大，后者损伤小，可用于长期监测疾病状态[19]。

四、眼部GVHD的治疗

全身放射和化学治疗和糖皮质激素等药物治疗，可预防眼部GVHD的发生，但不良反应明显。局部治疗几乎不产生全身不良反应，综合应用能有效控制病情。眼部GVHD的局部治疗原则为润滑眼表、补充泪液、抑制炎性反应、促进修复、预防感染及防止泪液丢失。局部治疗主要包括局部使用滴眼液和采用物理治疗两种方式。严重的眼部GVHD还需根据患者的情况，行睑缘缝合术或羊膜覆盖术。

1．人工泪液和自体血清：

人工泪液具有润滑眼表、促进伤口愈合和稀释炎性反应因子的作用，是cGVHD相关干眼的首选治疗药物。但患者应避免长期使用含防腐剂的人工泪液，苯扎氯铵等具有上皮毒性。常规人工泪液治疗无效时可考虑使用自体血清。自体血清滴眼液成分复杂，包含纤连蛋白、转化生长因子、表皮生长因子和维生素A等，与人工泪液相比，成分更接近泪液，且能促进角膜和结膜恢复。自体血清浓度从20%~%不等，建议使用次数从5次/d到每15min1次[20]。由于制作自体血清需要取血，因此不建议年龄较小、高龄、合并慢性疾病、全身状况较差的患者采用这种治疗方法。

2．糖皮质激素滴眼液：

糖皮质激素可抑制毛细血管扩张、减轻渗出和水肿，同时抑制白细胞浸润和吞噬作用，局部使用能有效减轻GVHD眼表的炎性反应。但是，长期使用糖皮质激素，可导致眼压升高，从而引起视神经损伤、视野缺损。也可能导致晶状体后囊膜下白内障、继发眼部真菌或病毒感染、引起眼前段葡萄膜炎或眼球穿孔。偶有研究报道眼部应用糖皮质激素可引起瞳孔散大、眼部调节能力降低和上睑下垂。使用时需警惕这些风险，并监测眼压等指标。糖皮质激素制剂种类繁多。在局部制剂中，氟米龙继发青光眼的风险低于醋酸泼尼松龙[21]。

3．环孢素滴眼液：

环孢素一方面可抑制T细胞生成、下调结膜免疫细胞因子的数量；另一方面可增加结膜杯状细胞密度、减少上皮细胞更新。局部使用环孢素可改善干眼症状，减轻角膜点状染色，是治疗中、重度干眼安全有效的方法[22]。T细胞的半衰期约为90d，因此环孢素治疗效果具有一定滞后性，通常用药数周到数月后患者的症状才有所改善。相关研究结果显示，眼用环孢素在4周时即发挥免疫调节作用，但治疗6个月后免疫活性指标和炎性反应因子含量才会下降，结膜杯状细胞密度才会有明显提高[23]。部分患者使用环孢素后会有眼表烧灼感或刺激等不适症状。以当前剂量和浓度坚持使用一段时间或减少使用频率和浓度，不适症状会有所改善。

4．他克莫司（FK）滴眼液：

他克莫司是从链霉菌属中分离出的大环内酯类新型免疫调节剂，属钙调磷酸酶抑制剂。其通过下调IL-2和淋巴因子的表达，抑制T细胞介导的免疫反应。该效应是环孢素的10~倍[24]。目前的研究结果表明，短期使用0.05%和0.03%他克莫司均可有效控制cGVHD的眼部炎性反应，长期使用可减少眼部GVHD急性加重的次数，并改善眼表炎性反应状况，减少甚至完全替代局部糖皮质激素治疗[24,25,26,27]。长期使用他克莫司，除部分患者眼内有灼烧感外，无其他不良反应，多数患者灼烧感可在使用1~2周后减轻。但是，部分研究者担心，他克莫司等局部钙调磷酸酶抑制剂抑制局部免疫功能，可能增加感染和皮肤发生恶性肿瘤的风险，目前尚无相关不良反应的报道。

5．泪道栓塞：

该方法通过在上泪点和（或）下泪点内放入栓子，以阻塞泪液通道，减少泪液流失，增加泪液滞留时间，从而保持眼表湿润。行泪小管栓塞后，cGVHD患者的干眼主观症状和角膜点状染色症状显著改善，但泪膜破裂时间和泪液分泌功能可能不会有明显改变。泪道栓子常会自行脱落，栓子一般保持6个月，最长时间可保持1年以上[28]。对于cGVHD导致严重干眼的患者，传统治疗无效、泪小管栓子反复脱落时，可采用一次性无菌电灼烧方法破坏泪小管，以达到永久栓塞泪道的目的[20]。但是，泪道阻塞后泪液中的炎性反应因子无法排出，可能加重眼表病变。为保证治疗安全，不建议行永久性泪道栓塞。

6．角膜接触镜和巩膜接触镜：

角膜接触镜可缓解眼表症状，但若配戴普通树脂镜片时间过长，既达不到改善眼表状况的效果，还会增加感染的风险。相比较而言，巩膜接触镜有直径大、高透氧等优点，既能覆盖眼表大部分区域改善症状，也能保护患者眼表，是比角膜接触镜更好的选择。

随着对眼部GVHD认识的深入，疾病的定义、诊断标准和分期得到进一步完善，疾病的治疗研究和方案更加多样化。局部糖皮质激素、环孢素、他克莫司、自体血清、泪小管栓塞等治疗以及物理治疗取得一定成效。但是，目前眼部GVHD的诊断和分期仍存在分歧；治疗研究也仅限于少量病例的临床观察，治疗方案缺乏疗效的对比和评估，也无法对不同严重程度的眼部GVHD给予分级治疗指导；相关的高质量临床研究不多，无法形成系统规范的治疗体系。因此，若希望制定出具有说服力的共识或指南，仍然任重而道远。

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长按







































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